alergia
1. Introdução
Várias doenças são causadas por resposta imune a antígenos ambientais não microbianos que envolvem as células T auxiliares, Imunoglobulina E (IgE), mastócitos e eosinófilos.
A hipersensibilidade do tipo I também é conhecida como hipersensibilidade imediata mediada por anticorpo IgE, pois é causada por anticorpos IgE específicos para antígenos ambientais.
É o tipo mais comum de hipersensibilidade e é comumente chamada de alergia ou atopia. É o exemplo de doença resultante da ativação de células TH2, onde as células T estimulam a produção de IgE e inflamação.
Na maioria das alergias à poeira, à comida e ao pólen, reações ocorrem no momento em que o organismo começa a ser sensibilizado contra um alérgeno (antígeno inócuo) pela ativação de linfócitos B e produção de anticorpos IgE contra este.
Vale ressaltar que a subsequente exposição aos alérgenos ativa a ligação de IgE de memória às células, incluindo mastócitos e basófilos que promoverão as características da alergia que são conhecidas como reação alérgicas.
OBS: Reações alérgicas podem ser independentes de IgE.
Na fase efetora, os mastócitos e eosinófilos são ativados e, então, liberam mediadores que aumentam a permeabilidade vascular, a vasodilatação e a contração do músculo bronquial e visceral. A esse conjunto de reações chama-se hipersensibilidade imediata. Como o próprio nome sugere, ela acontece pouco tempo (minutos) após contato com alérgeno.
Após a resposta imediata, desenvolve-se um componente inflamatório mais lento chamado reação de fase tardia. Caracteriza-se pelo acúmulo de neutrófilos, eosinófilos e macrófagos.
2. Sensibilização e produção de IgE
A IgE difere de outros anticorpos por se localizar predominantemente em tecidos, onde está ligada aos mastócitos por receptores de superfície. Como os basófilos também expressam este receptor, o IgE pode se ligar a eles também.
A ligação do antígeno à IgE gera liberação de mediadores químicos pelos mastócitos, o que pode desencadear uma reação de hipersensibilidade tipo I.
A maioria dos alérgenos são proteínas relativamente pequenas, altamente solúveis, que são transportadas em partículas. Quando entram em contato com a mucosa nasal, o alérgeno se separa dessa partícula “carregadora” e se difunde na mucosa. Na mucosa, os alérgenos encontram células dendríticas que capturam o antígeno e processam suas proteínas. Pode ter também mastócitos e eosinófilos apresentando antígeno para as células T e, assim, promover diferenciação em TH2.
Acredita-se que doses baixas de antígeno são capazes de induzir eficientemente respostas de IgE estimuladas pelas células TH2.
Além da diferenciação de TH2, há outro fator que favorece a produção de IgE: citocinas e sinais coestimuladores de TH2 que estimulam células B para produção de IgE.
A resposta de IgE, uma vez iniciada, pode ser amplificada cada vez mais por mastócitos e basófilos, que também estimulam produção de IgE por células B. O bloqueio desse processo de amplificação é um objetivo da terapia, uma vez que as reação alérgicas são autossustentadas.
Estudos afirmam que 40% da população ocidental têm uma tendência exagerada a produzir IgE por uma grande quantidade de alérgenos ambientais comuns. Esse estado é denominado atopia. A atopia tem uma forte base familiar!
3. Mecanismos Efetores nas Reações Alérgicas
As reações alérgicas são geradas quando os alérgenos fazem ligações cruzadas com a IgE pré-formada ligada ao receptor nos mastócitos. É importante ressaltar que os mastócitos têm o papel de alertar o sistema imune da infecção local.
Quando ativados, os mastócitos provocam inflamação pela secreção de mediadores químicos armazenados nos grânulos pré-formados e sintetizam prostaglandinas, leucotrienos e citocinas.
A dose de antígeno e a sua via de entrada influenciam diretamente na ativação dos mastócitos. Por esta razão, pessoas têm respostas diferentes às reações alérgicas.
A reação alérgica imediata, causada pela degranulação dos mastócitos, é seguida por uma inflamação mais sustentada que é chamada de resposta de fase tardia. Essa resposta tardia conta com o recrutamento de outras células, são elas: linfócitos TH2, eosinófilos e basófilos.
A degranulação dos mastócitos ocorre em segundos, liberando uma série de mediadores inflamatórios pré-formados, dentre eles: histamina.
A histamina é uma amina vasoativa de vida curta que está envolvida com o aumento imediato do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular local.
Outros mediadores que podem ser citados são as enzimas dos mastócitos, como a quinase, triptase e estertases de serina. Essas enzimas podem ativar metaloproteinases de matriz e a consequência disso é a destruição tecidual.
Os mastócitos também liberam grandes quantidades de fator de necrose tumoral-α (TNF- α), que vai ativar células endoteliais, aumentando a expressão de moléculas de adesão. Com isso, há influxo de leucócitos e linfócitos inflamatórios para os tecidos.
Quando ativados, os mastócitos sintetizam e liberam quimiocinas, mediadores lipídicos (prostaglandinas), leucotrienos e o fator ativador plaquetário (PAF), além de outras cirocinas que perpetuam resposta TH2. Tais mediadores influenciam na resposta inflamatória.
Mediadores lipídicos causam contração do músculo liso, aumento da permeabilidade vascular e secreção de muco. Também vão induzir influxo e ativação leucocitária, contribuindo para a fase tardia da resposta alérgica.
Vale mencionar que esses mediadores lipídicos são derivados dos fosfolipídios da membrana plasmática que são clivados para liberar moléculas precursoras do ácido araquidônico. Essas moléculas podem ser alteradas por duas vias, originando prostaglandinas, troboxanos e leucotrienos.
A prostaglandina D2 é a principal prostaglandina induzida por mastócitos e recruta linfócitos TH2, eosinófilos e basófilos. Ela é fundamental para o desenvolvimento de doenças alérgicas, como a asma.
Os leucotrienos, principalmente B4 e C4, são também importantes na sustentação da inflamação tecidual.
OBS: Muitos anti-inflamatórios são inibidores do metabolismo do ácido araquidônico. Exemplo é a aspirina, que é inibidora da enzima cicloxigenase e bloqueia produção de prostaglandinas.
Eosinófilos têm duas funções efetoras:
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Liberação de proteínas altamente tóxicas e radicais livres, que matam microrganismos, mas causam lesão tecidual significativa em reações alérgicas.
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Produzem mediadores lipídicos que amplificam a inflamação, recrutando mais eosinófilos e leucócitos.
A ativação e degranulação dos eosinófilos é estritamente regulada, uma vez que sua ativação inapropriada poderia ser nociva ao hospedeiro.
4. A Reação Alérgica e suas fases
A ativação de mastócitos mediada por IgE corresponde a reação imediata, começando em segundos. A reação tardia é considerada como aquela que se desenvolve nas 8-12 horas seguintes.
Reação imediata é resultado dos mediadores que vão causar rápido aumento na permeabilidade vascular e contração do músculo liso.
Reação de fase tardia é gerada pela síntese e liberação induzidas de mediadores que vão recrutar leucócitos para o local da inflamação. Essas reações estão associadas a uma segunda fase de contração de musculatura lisa mediada por células T, edema sustentado e remodelagem tecidual por hipertrofia de músculo liso e hiperplasia.
A reação de fase tardia e sua sequela de longo prazo (inflamação alérgica crônica) correspondem à origem da hipersensibilidade tipo IV.
5. Anafilaxia e Choque Anafilático
Se um alérgeno é introduzido diretamente na circulação sanguínea ou é rapidamente absorvido pelo intestino, mastócitos podem ser ativados e essa ativação causa uma síndrome muito perigoda chamada de anafilaxia sistêmica.
A anafilaxia é uma reação de hipersensibilidade imediata sistêmica que é caracterizada por edema em vários tecidos e diminuição da pressão sanguínea, secundária à vasodiltação.
A ativação disseminada de mastócitos é potencialmente fatal. Isso ocorre porque há amplo aumento de permeabilidade vascular, que causa queda catastrófica de pressão sanguínea. Outro efeito é a constrição das vias aéreas, que causa dificuldade respiratória, também por causa do edema de glote, podendo gerar sufocamento. Essa síndrome, potencialmente fatal, é chamada choque anafilático. Ela pode ser rapidamente fatal, mas pode ser controlada imediatamente pela administração de epinefrina, que relaxa músculo liso e inibe efeitos cardiovasculares da anafilaxia.
6. Asma Brôquica
A asma é uma doença causada por repetidas reações alérgicas de hipersensibilidade de fase imediata e de fase tardia no pulmão. Tem caráter inflamatório e conduz à tríade clínicopatológica de:
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Obstrução intermitente e reversível das vias aéreas
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Inflamação crônica dos brônquios com eosinófilos
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Hiperreatividade aos broncoconstritores
7. Alergias Alimentares
Alergias alimentares consistem em reações de hipersensibilidade imediata aos alimentos ingeridos que provocam a liberação dos mediadores a partir da mucosa e submucosa intestinal dos mastócitos do trato gastrintestinal, incluindo a orofaringe.
A clínica varia entre prurido, edema tecidual, peristaltismo reforçado, aumento da secreção de fluido epitelial, e sintomas associados ao inchaço da orofaringe, vômitos e diarreia.
8. Renite Alérgica
A rinite alérgica, também chamada de febre do feno, é uma das doenças alérgicas mais comuns. Ela é uma consequência das reações de hipersensibilidade imediata aos alérgenos comuns.
As manifestações clínico-patológicas incluem edema da mucosa, infiltração de leucócitos com eosinófilos, secreção de muco, tosse, espirros e dificuldade para respirar.
Anti-histamínicos são os medicamentos mais utilizados para o tratamento da rinite alérgica.
9. Reações Alérgicas na Pele
Como reações alérgicas comuns na pele, devem ser citadas a urticária e a dermatite atópica.
A erupção cutânea ou urticária é uma reação aguda de pápula e halo induzida pelos mediadores de mastócitos. É uma consequência do contato direto local com um alérgeno ou após a entrada do alérgeno na circulação. A reação que se segue conta com a ação da histamina. Assim, os anti-histamínicos (antagonistas do receptor H1) podem atenuar esta resposta e são o pilar da terapia. Pode persistir por várias horas ou dias.
A dermatite atópica (ou eczema) faz parte da tríade atópica (dermatite atópica, rinite alérgica e asma), mas também pode ocorrer em isolamento. Pode ser causada por uma reação de fase tardia de um alérgeno na pele. Tal como pode ser esperado para uma resposta mediada por citocinas, o atraso da reação de fase inflamatória não é inibido pelos anti-histamínicos. Ela pode ser bloqueada pelo tratamento com os corticosteroides, que inibem a síntese de citocinas.
Referências
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ABBAS, Abul K; LICHTMAN, Andrew H; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. xii, 536 p. ISBN 9788535281644.
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MURPHY, kenneth; TRAVERS, Paul; WALPORT, Mark. Imunobiologia de Janeway. 7. ed. Porto Alegre, RS: Artmed, 2010. 885 p. ISBN 9788536320670.